近日，生命科學(xué)與工程學(xué)院天然藥物與化學(xué)小分子藥物設(shè)計(jì)與合成研究團(tuán)隊(duì)在藥物化學(xué)領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（中國(guó)科學(xué)院一區(qū)，JIF=7.3)上發(fā)表了題為“PhenolatoTi^IVComplexes as Bifunctional Antitumor Agents: Synergistic Photodynamic Therapy,In situTi^III-Mediated Cytotoxicity, and Immune Activation”的研究論文。同時(shí)，該成果憑借其創(chuàng)新性與學(xué)術(shù)價(jià)值，被遴選為當(dāng)期封面文章。生命科學(xué)與工程學(xué)院趙添堃副教授為論文第一通訊作者，2022級(jí)碩士研究生張琦、梅東宇為共同第一作者，蘭州理工大學(xué)為第一署名單位。

針對(duì)傳統(tǒng)光動(dòng)力治療中光敏劑水溶性差、光吸收范圍窄、依賴(lài)重金屬及免疫激活不足等關(guān)鍵問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新設(shè)計(jì)并合成了一種二茂鐵功能化的酚鈦配合物（Fer-Ti-1）。Fer-Ti-1在水相中高度穩(wěn)定，在560nm可見(jiàn)光照射下可快速轉(zhuǎn)化為活性Ti^III物種，高效產(chǎn)生羥基自由基（?OH），對(duì)多種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)效的光細(xì)胞毒性，而對(duì)正常細(xì)胞幾乎無(wú)暗毒性。機(jī)制研究表明，Fer-Ti-1主要富集于線(xiàn)粒體，通過(guò)光誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激同時(shí)觸發(fā)鐵死亡和凋亡兩種程序性細(xì)胞死亡途徑，并導(dǎo)致線(xiàn)粒體DNA泄漏，激活cGAS-STING天然免疫通路，誘發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡，促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟及CD4?/CD8?T細(xì)胞應(yīng)答。在肝癌異種移植小鼠模型中，Fer-Ti-1聯(lián)合光照治療實(shí)現(xiàn)了顯著的腫瘤抑制效果，且生物安全性良好。

該研究首次提出了基于鈦配合物的“光動(dòng)力-鐵死亡-凋亡-免疫激活”多重協(xié)同抗腫瘤策略，為非貴金屬光敏劑設(shè)計(jì)提供了全新思路，并為克服腫瘤多藥耐藥及實(shí)現(xiàn)光免疫聯(lián)合治療奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。該成果被遴選為《Journal of Medicinal Chemistry》當(dāng)期封面文章，封面以“鐵-鈦電荷轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)活性氧風(fēng)暴”為主題，生動(dòng)展示了Fer-Ti-1在光照下產(chǎn)生活性氧、激活抗腫瘤免疫的分子機(jī)制。封面文章通常僅占每期論文的不足5%，此次入選充分彰顯了國(guó)際同行對(duì)該研究原創(chuàng)性與影響力的高度認(rèn)可，也是我校在藥物化學(xué)領(lǐng)域高水平研究成果的重要國(guó)際展示。（圖/文：趙添堃；審核：任海偉）